Kanker kolorektal (KKR) adalah salah satu keganasan yang paling sering dijumpai di dunia (1). Diperkirakan terdapat 63.500 kasus baru setiap tahunnya di Indonesia, dan kebanyakan tumor dijumpai di daerah rektum (2). Karakteristik klinis dan patologis dari KKR berbeda berdasarkan lokasi tumor, termasuk profil penanda molekulernya (3). Glucose-related Protein 94 (GRP94) adalah salah satu penanda molekuler dari KKR, dan berperan penting dalam pembentukan dan perkembangan sel punca kanker melalui ekspresi ETV1 dan COX2. Hal ini berkontribusi terhadap resistensi terapi, metastasis, dan kekambuhan KKR (4).

Penelitian ini mendapatkan ekspresi tinggi dari GRP94 pada subyek dengan KKR distal (p=0,019). Perbedaan ekspresi GRP94 yang signifikan dijumpai pada kelompok pasien dengan KKR distal dan rektum (p=0,007). Ekspresi GRP94 berhubungan dengan lokasi KKR pada penelitian ini. Hal ini menunjukkan bahwa kecenderungan munculnya tumor dan sel dengan keberagaman yang tinggi lebih sering terjadi di lokasi tertentu. Penelitian sebelumnya melaporkan tidak ada perbedaan ekspresi GRP94 berdasarkan lokasi KKR, namun menemukan bahwa ekspresi GRP94 berhubungan dengan ukuran tumor primer, tingkat diferensiasi histologi, dan luaran pasien (5). Terdapat studi lain pada kanker hati dan payudara. Berkurangnya ekspresi GRP94 menurunkan pembelahan dan pertumbuhan kanker hepatoseluler melalui jalur CCT8/c-Jun/EMT (6). Pada hewan coba tikus, GRP94 nonaktif akan menekan sinyal AKT dan menghambat perkembangan kanker hepatoseluler (7). Pada kanker payudara, penghambatan GRP94 secara farmakologis akan mengganggu stabilisasi HER2 dan menghambat jalur RAF1-MAPK (8). Penurunan ekspresi GRP94 menurunkan pembelahan dan penyebaran sel kanker payudara MDA-MB-231 yang agresif (9).  Penelitian lain melaporkan bahwa pasien dengan KKR rektum justru memiliki angka harapan hidup tertinggi (10). Hal ini bertolak belakang dengan hasil penelitian ini, dimana ekspresi GRP94 secara signifikan lebih tinggi pada KKR distal dan berkaitan dengan luaran yang lebih buruk. Perbedaan ini menunjukkan bahwa GRP94 dapat memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan tumor, seperti yang dilaporkan oleh penelitian lain dimana GRP94 dapat merangsang respon kekebalan tubuh terhadap tumor dengan meningkatkan aktivitas MHC kelas I dalam mempresentasikan molekul antigen serta meningkatkan maturasi dan aktivasi sel kekebalan tubuh. Namun, kondisi ini terjadi jika kerusakan atau stres akibat tumor telah melampaui titik tertentu (11, 12).

Sebagai kesimpulan, dijumpai hubungan yang signifikan secara statistik antara ekspresi GRP94 dan lokasi KKR. Ekspresi yang lebih tinggi dijumpai pada KKR distal, sehingga perlu kewaspadaan pada pasien dengan karakteristik klinis tersebut berkaitan dengan luaran penyakitnya.

Untuk mendapatkan artikel penelitian lebih lengkap, silahkan kunjungi tautan berikut:
Association Between Glucose-related Protein 94 (GRP94) and Colorectal Cancer Location – PubMed

Author:
1. Dr. dr. Imelda Rey, SpPD, K-GEH, FINASIM
2. Dr. dr. Rustam Effendi YS, SpPD, K-GEH, FINASIM

Afiliasi:
Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara,
Rumah Sakit Columbia Asia, Medan

Sumber Gambar:
iStcock (credit: ChrisChrisW)

Daftar Pustaka:

1. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst. 2004 Oct 6; 96(19): 1420–1425.

2. Siregar GA, Sibarani H. Comparison of Carcinoembryonic Antigen Levels Among Degree of Differentiation and Colorectal Cancer’s Location in Medan. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Oct 30; 7(20): 3447–3450.

3. Jass JR. Molecular heterogeneity of colorectal cancer: Implications for cancer control. Surg Oncol. 2007 Dec; 16 Suppl 1: S7-9.

4. Batzorig U, Wei PL, Wang W, Huang CY, Chang YJ. Glucose-Regulated Protein 94 Mediates the Proliferation and Metastasis through the Regulation of ETV1 and MAPK Pathway in Colorectal Cancer. Int J Med Sci [Internet]. 2021 Mar 27 [cited 2025 Aug 18]; 18(11): 2251–2261. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8100635/

5. Brzozowa-Zasada M, Kurek J, Piecuch A, Wyrobiec G. The clinical and prognostic evaluation of GRP94 immunoexpression in Caucasian patients with colorectal adenocarcinoma. Prz Gastroenterol [Internet]. 2019 [cited 2025 Aug 18]; 14(2): 140–147. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6791135/

6. Wei PL, Huang CY, Tai CJ, Batzorig U, Cheng WL, Hunag MT, et al. Glucose-regulated protein 94 mediates metastasis by CCT8 and the JNK pathway in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2016 Jun; 37(6): 8219–8227.

7. Huang CY, Batzorig U, Cheng WL, Huang MT, Chen WY, Wei PL, et al. Glucose-regulated protein 94 mediates cancer progression via AKT and eNOS in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2016 Apr; 37(4): 4295–4304.

8. Patel PD, Yan P, Seidler PM, Patel HJ, Sun W, Yang C, et al. Paralog-selective Hsp90 inhibitors define tumor-specific regulation of Her2. Nat Chem Biol [Internet]. 2013 Nov [cited 2025 Aug 18]; 9(11): 677–684. Available from: https://www. Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3982621/

9. Dejeans N, Glorieux C, Guenin S, Beck R, Sid B, Rousseau R, et al. Overexpression of GRP94 in breast cancer cells resistant to oxidative stress promotes high levels of cancer cell proliferation and migration: implications for tumor recurrence. Free Radic Biol Med. 2012 Mar 15;52(6):993–1002.

10. Yin H, Li H, Xu J, Wu J. Primary tumor location impacts survival in colorectal cancer patients after primary resection: a population-based propensity score matching cohort study. J Gastrointest Oncol [Internet]. 2023 Apr 29 [cited 2025 Aug 18]; 14(2): 886–899. Available from: https://www.ncbi.nlm. Nih.gov/pmc/articles/PMC10186525/

11. Gutiérrez T, Simmen T. Endoplasmic Reticulum Chaperones and Oxidoreductases: Critical Regulators of Tumor Cell Survival and Immunorecognition. Front Oncol [Internet]. 2014 Oct 27 [cited 2025 Aug 18]; 4: 291. Available from: https:// ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209815/

12. Lee AS. Glucose-regulated proteins in cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Nat Rev Cancer [Internet]. 2014 Apr [cited 2025 Aug 18]; 14(4): 263–276. Available from: https://www.nature.com/articles/nrc3701